Vědci z Univerzity Pardubice optimalizovali výrobu humánních a veterinárních léčiv

4. 04. 2019

Znají se již z postgraduálního studia. Tehdy by asi doc. Ing. Aleše Imramovského Ph.D. ani PharmDr. Jana Pavlíka, Ph.D. nenapadlo, že se jim podaří úspěšně realizovat vědecko-výzkumnou spolupráci mezi univerzitou a farmaceutickou firmou, vyvážející aktivní léčivé látky do více než 55 zemí světa.

Týmu vědců z oddělení technologie organických látek Univerzity Pardubice, v čele s doc. Ing. Alešem Imramovským Ph.D., se ve spolupráci s PharmDr. Janem Pavlíkem, Ph.D. z firmy Cayman Pharma s.r.o. podařilo optimalizovat výrobu Corey alkoholu-A (-) v průmyslovém měřítku. Corey alkohol-A (-) je základní surovinu pro výrobu všech humánních a veterinárních léčiv na bázi prostaglandinů. Prostaglandiny jsou látky s různými fyziologickými funkcemi, ovlivňující tvorbu hormonů či žaludečních šťáv, srážení krve, pomáhají snižovat nitrooční tlak a mohou se účastnit imunitních a zánětlivých procesů v těle.

K úspěšnému propojení akademické a aplikační sféry došlo díky projektu „Podpora aktivit proof-of-concept na Univerzitě Pardubice“ (TG02010058) financovanému Technologickou agenturou ČR (TA ČR) z programu GAMA. Dílčí projekt řešený doc. Imramovským byl zaměřený právě na ověření optimalizace syntézy Corey alkoholu-A (-) z hlediska jejího praktického uplatnění a na přípravu následného komerčního využití technologie. Z oslovených společností vyrábějících Corey alkohol-A (-) projevila o technologii zájem společnost Cayman Pharma s.r.o. Na základě podmínek vyjednaných Centrem transferu technologií a znalostí UPa byla uzavřena smlouva o spolupráci mezi Univerzitou Pardubice a společností Cayman Pharma s.r.o. Smlouva upravuje úplatný převod práv k využití technologie a know-how společnosti Cayman Pharma s.r.o. a na jejím základě byly optimalizovány 3 stupně výroby Corey alkoholu-A (-) přímo v podmínkách neratovického výrobního závodu společnosti.

Díky zakoupení práv k využití technologie vyvinuté týmem doc. Imramovského se společnosti Cayman Pharma s.r.o. podařilo optimalizovat výrobu Corey alkoholu-A (-) bez výpadku. Univerzita získala skvělou referenci a v neposlední řadě také finanční prostředky z úspěšné komercializace výsledků projektu.   

Společnost Cayman Pharma s.r.o. je důležitým světovým výrobcem API (aktivních farmaceutických substancí) na bázi prostaglandinů. Spojuje v sobě na 60 let zkušeností díky akvizici české firmy NeraPharm s nadnárodní americkou společností Cayman Chemical, která je jedním ze světových hráčů na farmaceutickém trhu. V současné době ve společnosti pracuje 140 zaměstnanců v čele s výkonnou ředitelkou Ing. Petrou Miketovou, Ph.D., MBA. Roční obrat dosahuje téměř 400 milionů Kč a činnost společnosti je certifikovaná v systému ISO a sválená v režimu SVP (správné výrobní praxe) českým SÚKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv) a americkou FDA (Food and Drug Administration).

Co Vás přivedlo k výzkumu v této oblasti?

Doc. Imramovský: K výzkumu v této oblasti nás přivedla kombinace více faktorů. Chtěl jsem nahradit část základního výzkumu technologickou částí, která mě vždy zajímala. V první řadě jsme chtěli dělat organickou syntézu pokud možno přírodních sloučenin, které jsou technologicky aplikovatelné. Prostaglandiny toto splňují a k nim existuje celá řada syntetických analogů. V návaznosti na to jsem od začátku do těchto aktivit zahrnul dnes už kolegu Ing. Pauka, Ph.D. Navíc, jak jsme později zjistili, se dá v této oblasti kombinovat základní a aplikovaný výzkum.

Jak dlouho pracujete u společnosti Cayman Pharma? Co vás přivedlo na oddělení VaV?

Dr. Pavlík: Do společnosti jsem zamířil hned po ukončení postgraduálního studia bioorganické chemie na Farmaceutické fakultě Univerzity Karlovy v Hradci Králové. Práce výzkumníka mne bavila již při studiích, avšak chtěl jsem se dostat dále, k hmatatelným výsledkům, a ne jen k teoretickému uplatnění výsledků činnosti publikací, ale i k faktické přípravě léčiv, případně léčivých látek. To byla hlavní motivace při vstupu do společnosti, která již API vyráběla.

Jaké výzvy v oblasti syntézy prostaglandinů a jejich analogů Cayman Pharma řešili před zahájením spolupráce s UPa?

Dr. Pavlík: Nedlouho po mém nástupu jsme řešili a úspěšně vyřešili syntézu a zavedení výroby entecaviru – látky používané při léčbě žloutenky typu B. Dalším významným úkolem byl transfer výroby bimatoprostu z mateřské firmy Cayman Chemical v USA k nám do Čech. Ač mluvíme jinými jazyky, legislativa stran SVP výroby platí na obou stranách oceánu a největší výzvou tedy bylo sjednocení jejího výkladu. I to se podařilo a tato látka používaná pro léčbu zeleného zákalu je již několik let vyráběna v Neratovicích.

Kdo inicioval vzájemnou spolupráci, co jí předcházelo a jak dlouho trvalo vybudování vzájemné důvěry pro rozhodnutí vstoupit do projektů TA ČR (TA ČR ALFA – 2013 a TA ČR GAMA – 2016)?

Dr. Pavlík: Doc. Imramovského jsem poznal již při postgraduálním studiu. Pracoval sice na jiné problematice než já, přesto už tam jsme čile konzultovali různé chemické transformace. Alešův velmi zodpovědný přístup k věci mě motivoval k tomu, abych při nedostatku pracovníků ve vnitrofiremním výzkumu a vývoji poptal spolupráci jinde a on sám mi pomoc nabízel. Vzájemná domluva na spolupráci byla celkem jednoduchá a rychlá, spíše nás pak trochu zdržovaly formální záležitosti. Po jejich překonání už vše běželo jako na drátkách.

Předpokládáme, že pro Cayman Pharma byly klíčové především standardy farmaceutické výroby a ekonomický aspekt. V čem byl odlišný přístup akademického pracoviště a firmy během spolupráce? Překvapilo vás něco?

Dr. Pavlík: Je to přesně tak, dodržení principů SVP v souladu s důrazem na ekonomiku výroby je pro nás nejdůležitější. V rámci vnitrofiremního výzkumu vycházíme z dlouholetého know-how firmy v daném oboru, což může být na jednu stranu výhodou, na druhou nás to jistým způsobem determinuje. Akademické pracoviště má více zdrojů informací a tím pádem i více možností řešení. S více možnostmi přichází i delší časový rámec případného řešení, který může ve finále přinést tu nejefektivnější možnost. Ve firmě si většinou luxus ověření mnoha různých přístupů nemůžeme dovolit a jdeme přímočařeji k možná ne té absolutně nejsprávnější možnosti, ale v daném čase realizovatelné. Navíc syntézou finální látky pro nás práce v podstatě začíná, abychom látku mohli podat k registračnímu řízení. Musíme vyvinout analytické metody pro odhalení nečistot, nasyntetizovat všechny nečistoty, kvůli potvrzení jejich struktury.

Dr. Miketová: Náš čistotní profil nečistot je nastaven na hranici setin procenta, není tam moc prostoru na manévrování. Jakmile dojde k vyvinutí syntetického procesu, my musíme tento proces pokrýt natolik, abychom byli schopni demonstrovat, že ho máme pod 100% kontrolou.

Doc. Imramovský: Překvapila mě míra byrokracie, kterou musí společnost podstoupit v rámci validace procesů, - i když to nemá přímou spojitost s projekty. Co se týče ekonomických aspektů, jsem rád, že existují takovéto společnosti, které investují do výzkumu s cílem skutečně něco zavést a zároveň jsou schopny investovat nemalé finanční prostředky do implementace procesu. Pokud to nakonec bude společnosti vydělávat, tak to bude dobře.

Dalším důležitým parametrem bylo zajistit dostatečnou výtěžnost procesu a čistotu produktu. S jakými překážkami jste se během optimalizace potýkali?

Doc. Imramovský: Problémů byla celá řada. U optimalizace výroby Corey alkoholu byly mantinely pro hru jasně dány: technologie byla jednoznačně určena, bylo dáno i výrobní zařízení, typ reakce, požadovaná čistota a množství jednotlivých nečistot a dokonce i časový harmonogram pro jednotlivé stupně. Ekonomický faktor zde hrál také roli, nešlo nahradit relativně levné a dnes již legislativně nepřijatelné rozpouštědlo, takovým, které má 10x vyšší cenu. Všechny výše uvedené aspekty se musely skloubit dohromady.

Dr. Pauk: Z tohoto pohledu jsme pro projekt udělali hodně pokusů, v jednom kroku i přes 100. To bylo děsivé. Když už si myslíte, že to konečně máte, tak syntézu zvětšíte podle možností laboratoře a proces se úplně změní, syntéza se začne chovat jinak.

Doc. Imramovský: To pro nás byla ta největší výzva. Vlastně pak už to ani není výzva, ale jde o zarputilost dosáhnout požadovaného cíle. A další výzvou bylo nasazování zvětšených experimentů do ověřovacích šarží s násadou surovin za 150 000,- Kč.

Jak probíhal postup schválení SVP, byl snadný nebo se vyskytly nějaké komplikace?

Dr. Pavlík: Vzhledem k tomu, že u výroby Corey Alkoholu se jedná o výrobu v rámci ISO režimu, nebylo nutné schválení dalšího certifikačního úřadu jako SÚKL, USKVBL (Ústav Pro Státní Kontrolu Veterinárních Biopreparátů A Léčiv) nebo americká FDA. Ale i naše interní řízení jakosti velmi pečlivě sleduje vlastní zavádění, které prošlo přes fázi ověření ve výzkumu a vývoji, k procesnímu ověření a poté finálnímu zavedení v rámci veškeré potřebné firemní dokumentace. Ta se nakonec dotýká i registrací našich výrobků po celém světě.

Může vám být v tomto kroku nějak nápomocné akademické pracoviště?

Dr. Pavlík: Tento krok je už čistě aplikace, to je škoda tratit čas akademika, aby vlastně dělal rutinu, i když to pro nás rutina není.

Lze vyčíslit, jaký přínos měly vytvořené výstupy pro firmu (ať už finanční nebo z hlediska prestiže apod.)? A jakým způsobem se firma snaží udržet krok s konkurencí?

Dr. Miketová: Není to o popsatelné prestiži, ale tím, že dochází ke spolupráci, se vytváří dlouhodobé vztahy, to je něco, co je těžko měřitelné a dokladovatelné. Já bych to hodnotila jako jeden z hlavních přínosů této spolupráce. Vztahy se vytváří nejen pro účely grantu, ale i pro další spolupráci, budování povědomí studentů (našich potenciálních budoucích zaměstnanců) o našem pracovišti či pro vzájemnou výměnu názorů, poznatků a sdílení expertízy.

Držet krok s konkurencí není jednoduché. Musíme se pravidelně seznamovat s tím, co se děje v oblasti farmacie prostaglandinů. Prostřednictvím celosvětových konferencí, přes naše zákazníky, agenty a také pomocí placené profesionální databáze, která nám poskytuje informace o vývozu, dovozu, množství, spotřebě určité látky. Podle toho poté vypracováváme strategii pro daný lokální trh, oblast.

Dr. Pavlík: Velmi jednoduše, pokud by nedošlo k odstranění 1,2-dichlorethanu z procesu výroby, už bychom ji nemohli dále provozovat. Ve spolupráci s doc. Imramovským došlo k náhradě v adekvátním čase a žádný výpadek stran produkce této klíčové suroviny jsme nezaznamenali. Co se týče nákladů výroby, jsou prakticky shodné s tou předchozí. V rámci dalšího vývoje této výroby jsme obdrželi grant TA ČR, který by měl přispět k jejímu celkovému zefektivnění zavedením zcela jiných – dostupnějších a levnějších vstupních látek.

Proč se věnujete mezisektorové spolupráci? Co vás motivuje?

Dr. Miketová: Máme velmi přesně definované oblasti, kde můžeme být inovativní a kde naopak nesmíme. V rámci vědy a výzkumu samozřejmě ano, proto i spolupracujeme s univerzitami. Na univerzitě jsou mladí lidé, nezakalené náhledy na svět, nezatížené určitým stereotypem, mají energii a dokážou se na to podívat tzv. out of the box, zatímco my jsme tady spjatí s určitou rutinou, někdy máme tzv. procesní slepotu, děláte něco pořád stejně, i když správně, a nejste schopni se na to podívat čerstvým pohledem.

Dr. Pavlík: Firma je více zaměřená na aplikaci, kdežto akademie na vývoj metodiky a ze spojení těchto dvou vlastností lze jen benefitovat. Sám jsem si v rámci postgraduálu akademickým pracovištěm prošel a mám pocit, že úsilí, které mi tam bylo věnováno v rámci mého studia, bych měl zase já předat dál, respektive vrátit těm, kteří mi pomohli.

Doc. Imramovský: Spolupráce s firmou a řešení konkrétních problémů nám pomáhá „zůstat v obraze“. To, co platilo před 10-15 lety, může být dnešní praxi na hony vzdálené a my bychom nechtěli o ten kontakt s praxí, i když je poměrně dost zúžený, přijít. Spolupráce s praxí má i své komplikace. Výstupy realizované v praxi, jako např. ověřené technologie nejsou pro univerzity atraktivní z pohledu hodnocení výkonu pracoviště, nejedná se totiž o bibliografické výstupy resp. publikace, které přispívají k hodnocení pracoviště.  Firmy naopak logicky nechtějí zveřejňovat výsledky duševního vlastnictví a ztratit konkurenční výhody. Tato skutečnost může komplikovat hodnocení akademických pracovníků zapojených do spolupráce s firmami nebo například studium postgraduálním studentům, kteří potřebují k úspěšnému ukončení studia publikované výsledky. Proto je nutné kombinovat aplikovaný výzkum s výzkumem základním, např. výzkumem tzv. technologicky nezajímavých stupňů, aby tyto výsledky bylo možné publikovat.

Existují důvody, proč firmy nechtějí více spolupracovat s akademickou sférou? Pokud ano, co by měla akademická pracoviště dělat pro to, aby byla schopná lépe a aktivněji spolupracovat s průmyslem?

Dr. Pavlík: Myslím, že jednou z bariér je požadavek na striktní formalizaci spolupráce, ale to asi není ta nejdůležitější bariéra. Tu hlavní si myslím, bohužel staví akademická pracoviště sama mezi sebou. Pokud se mi nechce spolupracovat s kolegou z vedlejší laboratoře, těžko budu hledat spolupráci mimo budovu.

Mohou se studenti zapojit do tohoto typu výzkumu (zúčastnit se spolupráce s firmou), a jaké benefity jim to může přinést jak po stránce osobního, tak karierního růstu?

Doc. Imramovský: Naše skupina je pro studenty, kteří by se chtěli zapojit do projektů s účastí firem, ale i do základního výzkumu, plně otevřená. Studentům nabízíme spolupráci už v rámci bakalářského studia a samozřejmě i na magisterské a postgraduální úrovni. Znalosti chemie a laboratorní zručnost se načerpávají postupně a i tak postupuje samostatnost studentů na úkolech, do kterých je zapojujeme. Jsme mezinárodní tým, jak se studenti mohou přesvědčit na našich webových stránkách (http://imramovsky.upce.cz/), pro studenty pořádáme pravidelné group meetingy, které mají vždy i sociální část (směje se), fotografie z nich umísťujeme na facebooku skupiny (www.facebook.com/Imramovsk%C3%BD-Research-Group-524694714543002). V rámci naší skupiny, a v rámci celého Oddělení technologie organických látek řešíme vedle základního výzkumu i konkrétní problémy, které mají poměrně široký záběr od návrhu syntetických cest a jejich ověření, jejich optimalizace atd.

Dr. Pauk: Tím se vlastně liší klasická organická chemie od organické technologie. My můžeme využívat její principy, abychom to dovedli k reálnému využití, například jako léčivo, které si koupíte v lékárně.

Doc. Imramovský: Ve své podstatě to znamená, že na začátku je vždy organická chemie (a nejen ta), její principy, mechanismy, ale i limity v podobě například vedlejších produktů a podobně. Následuje vlastní technologické pojetí, syntéza a hlavně izolace sloučenin – to je jen začátek a ten vždy začíná v laboratoři. Je to tedy multioborová záležitost a stále je co se učit. Praxe je pak ještě komplikovanější. Nicméně studenti, kteří už v rámci studia mají zkušenost s reálnými problémy oboru, který zajímá, který studují, který je bude živit, budou mít vždy výhodu, třeba i při adaptaci v novém zaměstnání, lépe se vypořádají se skutečnými požadavky praxe. Studentské práce z naší skupiny jsou pravidelně oceňovány v rámci fakulty a univerzity (např. cena Pfizer atd.). Naši studenti absolvují stáže (mimo jiné i ve společnosti Cayman Pharma) a absolventi získali místa jak ve výzkumu, tak i na vedoucích pozicích v chemických společnostech.

Ing. Petra Hawlová, Ph.D.
Centrum transferu technologií a znalostí
FOTO: Adrián Zeiner


Přišlo vám to zajímavé? Dejte o tom vědět